Γεννήθηκε στην Ερμούπολη της Σύρου το 1835, όπου και έλαβε την πρώτη του εγκύκλια μόρφωση. Καταγόταν από αστική οικογένεια με πνευματική παράδοση και έζησε τα παιδικά του χρόνια στη Σύρο, στο Ναύπλιο, στην Κωνσταντινούπολη και στην Οδησσό. Κατόπιν έζησε για 20 χρόνια στο Λονδίνο (από το 1852), όπου ασχολήθηκε κυρίως με το εμπόριο, αλλά παράλληλα και με τα γράμματα. Το 1873 εγκαταστάθηκε στο Παρίσι, όπου ανέπτυξε πλούσια εθνική δράση. Το 1894, αντιπροσωπεύοντας την Ελλάδα σε διεθνές αθλητικό συνέδριο στο Παρίσι, συνετέλεσε στην αναβίωση των Ολυμπιακών αγώνων και κατάφερε να γίνουν οι πρώτοι αγώνες το 1896 στην Αθήνα. 

Το 1900 εγκαταστάθηκε οριστικά στην Αθήνα, όπου επέδειξε έντονη κοινωνική δράση. Ίδρυσε τον «Σύλλογο προς διάδοσιν ωφελίμων βιβλίων», στον οποίο και αφιερώθηκε έως τον θάνατό του, τον «Οίκο των Τυφλών», σκοπευτική και εργατική σχολή, επίσης οργάνωσε το πρώτο Εκπαιδευτικό Συνέδριο το 1904 κ.ά.

Σε όλη του τη ζωή έλαβε μέρος στην πνευματική κίνηση της χώρας. Υπήρξε πολύγλωσσος και πολυγραφότατος. Δεκαέξι ετών μετέφρασε το έργο Εσθήρ (1851) του Ρακίνα και έγραψε μέτριους στίχους. Το 1862 εξέδωσε την ποιητική συλλογή Στίχοι, η οποία περιλαμβάνει δεκαεννέα ποιήματα που έγραψε την περίοδο 1857 – 1862.

Το έργο που σημάδεψε την παρουσία του στα νεοελληνικά γράμματα ήταν το ιστορικό αφήγημα Λουκής Λάρας (1879), το οποίο σημείωσε μεγάλη επιτυχία στην εποχή του, μεταφράστηκε σε πολλές γλώσσες και επηρέασε αποφασιστικά τους μεταγενέστερους. Βρίσκεται στο μεταίχμιο ανάμεσα στο ιστορικό μυθιστόρημα και στο ηθογραφικό διήγημα, γι’ αυτό και θεωρείται έργο αφετηριακό. Στη νεοελληνική λογοτεχνία έχουν σημαντική θέση με τον Λουκή Λάρα και τα Διηγήματά του. Γύρω στο 1880 αρχίζει η διαμόρφωση της αστικής κοινωνίας στην Ελλάδα, συγχρόνως διαφαίνεται και μια τάση για δημιουργική ανανέωση της λογοτεχνίας μας, κάτω από την επίδραση της Δυτικής Ευρώπης με τα νέα ρεύματα (ρεαλισμός, νατουραλισμός) και τη λαογραφική παρώθηση του Νικολάου Πολίτη. Το λογοτεχνικό έργο του Δημήτριου Βικέλα βρίσκεται ακριβώς στο μεταίχμιο αυτό: μεταξύ της παλαιάς και της νέας Αθηναϊκής σχολής, τότε δηλαδή που γίνεται η μετάβαση από το ιστορικό μυθιστόρημα με τη σύνθετη πλοκή και το ηρωικό ήθος στο ηθογραφικό διήγημα με την αφήγηση της καθημερινής ζωής.

Ο Λουκής Λάρας είναι πραγματική ιστορία, αυτοβιογραφία ενός γέρου που γλίτωσε από την καταστροφή της Χίου το 1822. Από την αφήγηση των περιπετειών του λείπει το ηρωικό στοιχείο, υπάρχει όμως απλότητα, αισιοδοξία και ανθρωπιά, ιδιότητες που χαρακτηρίζουν την τάση για αλλαγή της τότε εποχής, αλλά και τον Βικέλα ως άνθρωπο. Με το ίδιο ύφος είναι γραμμένα και τα διηγήματά του. Ηθογραφεί σε αυτά τη νεοελληνική επαρχιακή ζωή, με απλότητα, ειλικρίνεια και χάρη, αλλά και με μια διδακτική τάση. Ο μύθος, οι ήρωες, η γλώσσα είναι πάντοτε απλά, πρόκειται για ταπεινούς ανθρώπους της απλής ζωής, που θέλουν το καλό.

Στην ώριμή του ηλικία δημοσίευσε επίσης ιστορικές και φιλολογικές μελέτες, περιηγήσεις (Από Νικοπόλεως εις Ολυμπίαν, Περί Σκωτίας) και απομνημονεύματα: Διαλέξεις και αναμνήσεις, Η ζωή μου. Επίσης, μετέφρασε έξι έργα του Σαίξπηρ, παραμύθια του Άντερσεν κ.ά.

Όπως όλη του η προσωπικότητα, έτσι και οι γλωσσικές αντιλήψεις του Βικέλα ήταν μετριοπαθείς. Έγραφε μεν στην καθαρεύουσα, απέφυγε όμως κάθε ακρότητα. Έτσι, η γλώσσα του δεν έχει ιδιαίτερο χρώμα, όπως άλλωστε και η περιγραφή και το ύφος του γενικά είναι άτονα, έχουν όμως ευγένεια και ισορροπία. Οπωσδήποτε τα διηγήματά του (τα πιο σημαντικά είναι Ο Παπα-Νάρκισσος, Ο Φίλιππος Μάρθας, Η άσχημη αδελφή) άνοιξαν τον δρόμο στο ηθογραφικό διήγημα και άσκησαν μεγάλη επίδραση στους νεότερους, ιδίως στον Γεώργιο Βιζυηνό, που ευθύς μετά τον Βικέλα, θα συνδυάσει το ηθογραφικό με το ψυχογραφικό διήγημα. Πέθανε στην Αθήνα το 1908.