Η Μέλπω Αξιώτη γεννήθηκε στην Αθήνα από γονείς Μυκονιάτες και αφού φοίτησε στη Σχολή Ουρσουλινών της Τήνου (1918-1922), επέστρεψε στο νησί της καταγωγής της. Μέχρι το 1930 έζησε στη Μύκονο και στη συνέχεια στην Αθήνα, όπου σπούδασε σχεδιάστρια για τρία χρόνια στη Σιβιτανίδειο Σχολή, χωρίς να εξασκήσει ποτέ το επάγγελμα. Λίγο αργότερα εργάστηκε στην Αγροτική Τράπεζα από όπου απολύθηκε για τα πολιτικά της φρονήματα. Στη διάρκεια της Κατοχής εντάχθηκε στο ΕΑΜ και ασχολήθηκε συστηματικά με τον αντιστασιακό τύπο. Το 1947 κατέφυγε στη Γαλλία και στη συνέχεια στη Βαρσοβία, όπου εργάστηκε στην ελληνική εκπομπή του πολωνικού ραδιοφώνου. Το 1957 εγκαταστάθηκε στο Ανατολικό Βερολίνο και εκεί σε συνεργασία με το Δημήτρη Χατζή εξέδωσαν στη γερμανική γλώσσα μια ανθολογία νεοελληνικού διηγήματος με τίτλο Η Αντιγόνη ζει (1960). Παράλληλα μετέφραζε έργα Ελλήνων συγγραφέων και έγραφε μελέτες για ζητήματα της ελληνικής λογοτεχνίας. Το 1964 εξασφάλισε άδεια για να έλθει στην Ελλάδα και την επόμενη χρονιά εγκαταστάθηκε μόνιμα, ύστερα από μια περιπλάνηση που κράτησε δεκαοκτώ χρόνια. Από το 1965 έως το 1967 αποτέλεσε μέλος της συντακτικής επιτροπής του περιοδικού Επιθεώρηση Τέχνης.

Η Αξιώτη με το πρώτο της μυθιστόρημα Δύσκολες νύχτες (1938) έδειξε ιδιαίτερο ενδιαφέρον για τη χρήση ενός αυθόρμητου προφορικού λόγου και με την πρωτοτυπία και την τολμηρότητα στην τεχνική της γραφής ανέτρεψε τα δεδομένα της παραδοσιακής αφήγησης. Με αυτό το έργο της αιφνιδίασε το αναγνωστικό κοινό όχι μόνο με τη γλώσσα που αναπλάθει λογοτεχνικά τη μυκονιάτικη διάλεκτο, αλλά και με την αφήγηση που αναπαριστά ένα μέρος του εφηβικούπαρελθόντος της συγγραφέως. Στο κείμενο συνδυάζεται ο υπερρεαλισμός με τη λαϊκήγλώσσα. Η υποδοχή του έργου και από την κριτική ήταν ή απόλυτα θετική ή απόλυτα αρνητική. Στη συνέχεια η συγγραφέας, που είχε δεχτεί την επίδραση της αριστερής ιδεολογίας, έγραψε το πεζογράφημα Θέλετε να χορέψομε, Μαρία;(1940), ένα κείμενο φαινομενικά ασυνάρτητο το οποίο εμπεριέχει πολλά στοιχεία του νεοτερικούμυθιστορήματος. Και σε αυτό το έργο απαντάται ο προβληματισμός των λογοτεχνών της εποχής της για την παρακμή της παραδοσιακήςοικογένειας του μεσοπολέμου. Ανάλογη θεματική συναντάμε στα έργα του Θεοτοκά, του Τερζάκη κ.ά.

Η συγγραφέας έγραψε επίσης διηγήματα και ποιήματα σε διάφορα λογοτεχνικά περιοδικά, μετέφρασε ξένη λογοτεχνία και ασχολήθηκε με το «χρονικό», που αναπαριστά ρεαλιστικότερα την πραγματικότητα. Προς το τέλος της ζωής της έγραψε τα πεζογραφήματα Το σπίτι μου (1965) και Κάδμω (1972), τα οποία ανακαλούν τον κόσμο που χάθηκε και γίνονται ένα «ρέκβιεμ» ή μια «θρηνωδίαθανάτου». Πέθανε ολομόναχη σε έναν οίκο ευγηρίας πριν ολοκληρώσει το βιβλίο της Τα Πράγματα.